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單克隆抗體抗腫瘤藥物研究進展及其市場動態(tài)-吳曉彤
·綜述·
欁氉
欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉
2011，28（4）：520-523．本文引用：吳曉彤，潘磊，唐超智．單克隆抗體抗腫瘤藥物研究進展及其市場動態(tài)［J］．新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，
欁氉
吳曉彤，潘
（河南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，河南
會在未來10a引發(fā)生物制藥技術(shù)變革。單克隆抗體抗腫瘤藥物的技術(shù)開發(fā)經(jīng)歷了鼠源單克隆抗體、人-鼠嵌合抗體、“精確制導(dǎo)”、“無限制”人源化抗體、全人源抗體幾個階段，以其來源特異性、征服癌癥的作用的供應(yīng)、針對性強、開發(fā)臨床研究失敗的風(fēng)險較小的優(yōu)勢，在抗腫瘤領(lǐng)域發(fā)揮越來越重要的作用，未來治療性抗體將朝著人源化和微型化發(fā)雖然國際大經(jīng)濟形勢依舊低迷，但單克隆抗體抗腫瘤藥物的增長并未放緩，尤其是在國外如火如荼蓬展�？v觀市場，
勃發(fā)展，然而對于國內(nèi)依然具有很高的技術(shù)門檻，其市場剛剛起步，主要依賴進口且技術(shù)與國際先進水平仍有較大差距。本文對利用單克隆抗體技術(shù)生產(chǎn)研發(fā)抗腫瘤藥物的現(xiàn)狀以及市場動態(tài)進行綜述。
關(guān)鍵詞：
單克隆抗體；抗腫瘤藥物；市場動態(tài)；研究開發(fā)
文獻標(biāo)志碼：A
7239（2011）04-0520-04文章編號：1004-中圖分類號：R979．1
隨著社會城市化、工業(yè)化的加速，環(huán)境污染物和
新化學(xué)物質(zhì)的日益增多，加之不良生活方式和行為習(xí)慣的影響，惡性腫瘤已成為危害人類生命與健康
［1］
的重大疾病之一。惡性腫瘤不僅嚴(yán)重威脅著人而且給家庭、社會、國家造成沉重的類的生命健康，
［2］
負(fù)擔(dān)，干擾經(jīng)濟建設(shè)和社會發(fā)展。因此，抗腫瘤特效藥物的研發(fā)一直受到醫(yī)藥及生物技術(shù)工作者的極大關(guān)注，成為生物制藥的研究熱點之一。在抗腫瘤藥物的發(fā)展史上，最先發(fā)現(xiàn)的是微生物類藥物。20世紀(jì)80年代中后期是抗腫瘤微生物藥物研究和
［3］
發(fā)展工作頗為活躍的時期，但由于其毒副性較大，雖可采用單克隆抗體偶聯(lián)靶向給藥以減少毒副
作用，但仍不能滿足人類對更完美藥物的需求。1975年Kohler和Milstein在《nature》雜志上發(fā)表了“分泌預(yù)定特異性抗體融合細(xì)胞的持續(xù)培養(yǎng)”這一
［4］
劃時代意義的著名論文，單克隆抗體從此進入了生物制藥的研究范圍，在免疫和抗體技術(shù)的研究中開辟了一個新時代。尤其是近幾年來由于基因工程抗體技術(shù)的迅速發(fā)展，為抗體治療腫瘤帶來了新的
［5］
希望。
1
1．1
收稿日期：2011－04－14
作者簡介：吳曉彤（1991－），女，河南南陽人，河南師范大學(xué)生物技術(shù)專業(yè)本科生。
通訊作者：唐超智（1980－），男，河南潢川縣人，碩士，講師，研究方向：腫瘤免疫。
欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉
單克隆抗體抗腫瘤藥物研究進展及其市場動態(tài)
磊，唐超智
新鄉(xiāng)453007）
摘要：單克隆抗體抗腫瘤藥物被稱為醫(yī)學(xué)里程碑藥物，其具有靈敏度高、特異性強、高效、低毒等特點，據(jù)預(yù)測將
克隆抗體藥物一般包括2類，一是抗腫瘤單克隆抗
體，獨立的單克隆抗體可直接啟動生長抑制信號或或間接激活宿主防御機制發(fā)揮抗腫瘤的誘導(dǎo)凋亡，
活性；二是抗腫瘤單克隆抗體偶聯(lián)物，或稱免疫偶聯(lián)“彈頭”藥物2物。免疫偶聯(lián)物分子由單克隆抗體和
部分構(gòu)成。單克隆抗體所針對的靶標(biāo)通常為腫瘤細(xì)胞表面的腫瘤相關(guān)抗原或特定的受體。用作“彈頭”的物質(zhì)主要有3類，即放射性核素、藥物和毒素；其與單克隆抗體連接分別構(gòu)成放射免疫偶聯(lián)物、化學(xué)免疫偶聯(lián)物和免疫毒素。單克隆抗體藥物的技術(shù)開發(fā)經(jīng)歷了鼠源單克隆抗體、人-鼠嵌合抗體、人源化抗體、全人源抗體幾個階段
［6］
。鼠源性單克隆
抗體由于有副反應(yīng)、代謝快，除個別產(chǎn)品外，大多數(shù)逐漸退出市場。人源化及全人源單克隆抗體由于副反應(yīng)小，在體內(nèi)停留時間長，有利于治療，近年來開發(fā)的單克隆抗體主要是人源化的單克隆抗體。1．2
單克隆抗體抗腫瘤藥物優(yōu)勢單克隆抗體藥物有3種獨特的作用機制，分別為靶向效應(yīng)、阻斷效已顯示出應(yīng)和信號傳導(dǎo)效應(yīng)。尤其對于治療腫瘤，
良好的前景。如果說傳統(tǒng)的化學(xué)治療是對惡性腫瘤“地毯式轟炸”，那么單克隆抗體就是征服癌癥進行
“精確制導(dǎo)導(dǎo)彈”。在一定藥物的配合下，的單克隆抗體靶向性將會更強，而且與傳統(tǒng)化學(xué)治療相比，單
副作用明顯要小克隆抗體只是將癌細(xì)胞作為靶體，得多
［7］
單克隆抗體抗腫瘤藥物分類及其優(yōu)勢
單克隆抗體抗腫瘤藥物分類
目前，抗腫瘤單
。與多克隆抗體相比，單克隆抗體是單克隆
高化學(xué)上純的同源抗體，而且單克隆抗來源特異性、
體至少在理論上是可以持續(xù)的“無限制”的供應(yīng)，這
樣就減少了不同動物個體所獲得多克隆抗體始終有
［8］
差別的不利因素。對于具有抗藥性的腫瘤細(xì)胞，170單克隆抗體藥物表現(xiàn)出良好的殺傷力，如抗P-糖蛋白單克隆抗體構(gòu)成的免疫毒素對于具有多抗藥
性的腫瘤細(xì)胞可顯示選擇性殺傷作用。且單克隆抗體藥物開發(fā)風(fēng)險小，相比化學(xué)藥物和微生物類藥物，每一次失敗都付出極大的代價，而單克隆抗體藥物由于針對性強，開發(fā)臨床研究失敗的風(fēng)險較小。
治療指征是B細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)源化單克隆抗體，
胞白血病，對T細(xì)胞性幼淋巴細(xì)胞白血病也有治療
［13］
作用。（4）抗CD20抗體。最近批準(zhǔn)的3個CD20抗體有：利妥昔單克隆抗體，適用于復(fù)發(fā)或化
學(xué)治療抵抗性B淋巴細(xì)胞型的非何杰金淋巴瘤；替伊莫單克隆抗體，是世界上第1個放射性標(biāo)記的單克隆抗體，用于治療難治復(fù)發(fā)B細(xì)胞非何杰金淋巴瘤；托西莫單克隆抗體或131I標(biāo)記托西莫單克隆抗體，具有抗腫瘤和放射免疫治療功能。（5）抗表皮
有2個抗表皮生生長因子受體單克隆抗體。最近，
長因子受體單克隆抗體被批準(zhǔn)用于治療癌癥，西妥
昔單克隆抗體和帕尼單克隆抗體。有25%～80%的結(jié)直腸癌出現(xiàn)上皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）過表達，而EGFR是穿膜受體，具有酪氨酸激酶活性。除了上面介紹的9個單克隆抗體外，還有大量的單克隆抗體仍在研究［14］中。
2
2．1
單克隆抗體抗腫瘤類藥物新藥研制狀況
單克隆抗體來源的抗腫瘤類藥物經(jīng)典品種在單克隆抗體抗腫瘤藥物的發(fā)展中，出現(xiàn)了一系列
經(jīng)典品種：（1）利妥昔單克隆抗體是全球第1個上
［9］
市的單克隆抗體藥物。利妥昔單克隆抗體是抗體類藥物中的主要品種，占據(jù)了全球抗體市場份額
該品由Genentech公司與羅氏公司共同開的30%，
“美羅華”，發(fā)上市，商品名為年銷售額超過33億美
元，主要用于治療復(fù)發(fā)性、頑固性低度或濾泡性非何杰金淋巴瘤，目前該藥也被批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)［10-11］
。（2）曲妥珠單克隆抗體是單克隆抗體高增炎
長的典型代表。曲妥珠單克隆抗體是信號傳導(dǎo)抑制用于治療乳腺癌。2006年，商品名為“赫賽汀”藥，
的曲妥珠單克隆抗體銷售額為18．1億瑞士法郎，比上年同期增長了105%，成為高增長藥物的典型代表。（3）貝伐單克隆抗體是療效較好的人源抗體。貝伐單克隆抗體是首個上市的人源化血管內(nèi)皮生長
VEGF）單克因子（vascularendothelialgrowthfactor，隆抗體，臨床療效好
［12］
3
單克隆抗體抗腫瘤藥物的國內(nèi)外生產(chǎn)動
態(tài)及市場分布
單克隆抗體抗腫瘤藥物國內(nèi)外生產(chǎn)動態(tài)
3．1
雖
然單克隆抗體抗腫瘤藥物在國外發(fā)展得如火如荼，但是對于國內(nèi)來說仍具有很高的技術(shù)門檻。首先，國內(nèi)開發(fā)的單克隆抗體在人源化程度上落后于國［15］外，發(fā)達國家開發(fā)的單克隆抗體大部分都是人源化及全人源單克隆抗體，而國內(nèi)目前上市的多為鼠源單克隆抗體，正在開發(fā)的有嵌合抗體及人源化抗體。其次，國內(nèi)很多實驗室，真核細(xì)胞抗體表達量都
－1
在1mg·L以下，很難用于生產(chǎn)，僅個別實驗室在
。臨床前試驗顯示，抗VEGF
治療與化學(xué)治療藥物相結(jié)合可以增強抗腫瘤作用，但貝伐單克隆抗體增強化學(xué)治療療效的機制尚不完
全清楚。目前認(rèn)為，腫瘤的血管排列是無序且無規(guī)則的，低劑量抗VEGF治療可以使腫瘤血管“規(guī)范
，化”降低腫瘤內(nèi)部的壓力，使得藥物能更好地輸送至腫瘤組織，繼而達到最佳抗腫瘤作用。因此，貝伐單克隆抗體與化學(xué)治療藥物聯(lián)用療效更佳。2．2
單克隆抗體來源的抗腫瘤類藥物研究發(fā)展?fàn)顩r及新進展隨著科技發(fā)展，單克隆抗體技術(shù)成熟，一大批新藥也在研究發(fā)展進程中：（1）抗人表皮生
2（humanepidermalgrowthfactorrecep-長因子受體-tor-2，HER-2）抗體———曲妥珠單克隆抗體，全球第1個被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌和早期乳腺癌的HER-2單克隆抗體，2陽性被廣泛應(yīng)用于各期HER-——吉妥珠單克乳腺癌的治療。（2）抗CD33抗體—隆抗體奧唑米星，是人源化的Ig4單克隆抗體，作用靶標(biāo)是CD33，用于CD33陽性急性骨髓白血病的治
——阿妥珠單克隆抗體是人療。（3）抗CD52抗體—
對載體進行改造后，抗體表達量達到60～
100mg·L－1，而在發(fā)達國家，抗體的表達水平一般
－1－1為100～4000mg·L，往往達到1g·L水平。最后，國內(nèi)的哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)放大工藝還未解決，
我國動物細(xì)胞培養(yǎng)規(guī)模普遍在80L以下，個別抗體及疫苗生產(chǎn)達到500L，培養(yǎng)方式大多采用微載體培養(yǎng)，連續(xù)灌流和流加培養(yǎng)產(chǎn)業(yè)化工藝尚在形成之中，在國外單克隆抗體藥物生產(chǎn)一般都使用2000～10000L、甚至15000L發(fā)酵罐生產(chǎn)。目前，國內(nèi)形成了北京、上海、西安等抗體藥物的產(chǎn)業(yè)化基地。北京基地以北京百泰生物技術(shù)公司和北京天廣實生物技術(shù)有限公司等為主形成；上�；匾陨虾Ｖ行艊∷帢I(yè)有限公司等為主形成；西安基地由第四軍醫(yī)大學(xué)和成都華神集團合作形成。這都將為我國單克隆抗體等生物工程產(chǎn)品提供強大的技術(shù)支持和競爭力，為與國際發(fā)達國家單克隆抗體藥物生產(chǎn)研發(fā)抗衡。
·522·3．2
新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報http：//www．xxyxyxb．com2011年第28卷
單克隆抗體抗腫瘤藥物國內(nèi)外市場分布在2007年，全球抗體藥物已占整個生物技術(shù)藥物市場份額的34．4%。盡管國際大經(jīng)濟形勢依舊低迷，但單克隆抗體藥物在2010年的增長并未放緩。全球治療用單克隆抗體的銷量達到440億美元，而2009年和2008年分別為400億美元和370億美元。如果再加上100億美元單克隆抗體診斷和研究試劑，那么總的單克隆抗體市場已達到550億美元。而抗腫瘤藥物則作為其中一大項，與治療關(guān)節(jié)炎的單克隆抗體藥物一并占整個單克隆抗體藥物2010年度市場75%的份額。在國家和地區(qū)的分布中，美國和歐洲市場仍將構(gòu)成單克隆抗體藥物的主要市場，增長空間仍然很大。在單克隆抗體藥物領(lǐng)域里，毋庸置疑羅氏是最大的贏家，其收購基因泰克后確立了在單克隆抗體開發(fā)中的全球領(lǐng)先地位，這具有重大
在羅氏獲得了有前途的單克隆抗體產(chǎn)品管線影響，
的同時，其他大的制藥公司已經(jīng)不能獲得擁有與基因泰克公司類似規(guī)模及技術(shù)的合作伙伴。在上市銷售產(chǎn)品方面來看，到2009年底，中國食品藥品監(jiān)督
7個是管理局共批準(zhǔn)了14個單克隆抗體藥物上市，7個是在中國研發(fā)的。從國內(nèi)2005國外進口產(chǎn)品，
年單克隆抗體銷售額來看，單克隆抗體市場分布在抗腫瘤藥物抗腫瘤和抗移植后排異反應(yīng)2大領(lǐng)域，占比61．2%，其中利妥昔單克隆抗體占所有單克隆抗體銷售額49．1%的份額。在全國16大城市中，廣州是最大的抗體藥物市場，占有總市場份額的30%，其次是北京和上海，分別占有份額為22%和15%。在這3大市場上，利妥昔單克隆抗體的用藥金額占據(jù)絕對優(yōu)勢，份額均在50%～60%。
要途徑是使鼠源性單克隆抗體人源化或研制完全的
人源抗體以減輕單克隆抗體的毒副作用。現(xiàn)在以歐美為代表的發(fā)達國家已經(jīng)向全人源抗體研究投［17］
所以，免疫醫(yī)學(xué)方面在未來將進一步提升。產(chǎn)，
（5）在藥理學(xué)方面，主要是腫瘤的藥量不足，單克隆
［18］
抗體藥物進入腫瘤細(xì)胞會遭到很多因素的阻礙。由于偶聯(lián)物是異體蛋白，會被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取，有
脾和骨髓；偶聯(lián)物是大分子物相當(dāng)數(shù)量將積聚于肝、
通過毛細(xì)血管內(nèi)皮層及穿透腫瘤細(xì)胞外間隙均質(zhì)，
［19］
受到限制。（6）半衰期較短，不利于其生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮
［20］
。
5小結(jié)
我國單克隆抗體抗腫瘤藥物從無到有，其市場規(guī)模每年以50%以上的速度遞增，并在醫(yī)藥市場上發(fā)揮越來越重要的作用。雖然經(jīng)過20多年的發(fā)展，已經(jīng)實現(xiàn)了從基礎(chǔ)研究到產(chǎn)業(yè)化的跨越，但是單克隆抗體在我國市場仍屬高端產(chǎn)品，其市場應(yīng)該說才剛剛起步，主要依賴進口，且技術(shù)與國際先進水平仍有較大差距，特別是中下游技術(shù)。從已上市的抗體
未來治療性抗體朝著人源化和微型藥物不難看出，
化發(fā)展，結(jié)合二者優(yōu)點能最大程度地克服鼠單克隆
抗體的缺陷，使抗體藥物得到更進一步的應(yīng)用�？偠灾M管單克隆抗體抗腫瘤藥物市場在我國還較為年輕，但蘊藏著巨大的發(fā)展空間。
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4單克隆抗體抗腫瘤類藥物的不足之處
雖然單克隆抗體藥物目前已取得很大的成功，
但仍然有許多難以克服的問題：（1）抗體藥物的研發(fā)和投產(chǎn)資金需求大，醫(yī)藥企業(yè)難以進入。目前中國單克隆抗體類藥進入臨床應(yīng)用的制藥企業(yè)不超過10家，而實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的僅有北京百泰生物和上海中信國健2家。（2）單克隆抗體的專利保護弱、法規(guī)不完善，只要針對同一抗原決定簇，單克隆抗體就會具有相似的療效。但針對同一個抗原決定簇，單克隆抗體的結(jié)構(gòu)可以有成百上千種選擇，因此，治療性抗體很難用專利保護。（3）抗體靶抗原的不確定性以及抗體自身的抗原性是主要問題之一。由于人們對很多存在于靶細(xì)胞和組織上靶抗原的確切分布和功能并不完全了解，從而出現(xiàn)臨床應(yīng)用的很多不確定性，由此產(chǎn)生安全問題，而這一點在免疫疾病的抗
［16］
體治療中表現(xiàn)尤為突出。（4）在免疫學(xué)方面，主
第4期吳曉彤，等：單克隆抗體抗腫瘤藥物研究進展及其市場動態(tài)
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PEP-1-SOD1丁鵬，王家寧，黃永章，楊波．原核表達質(zhì)粒pET15b-2006，23（2）：141-144．的構(gòu)建．新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，
楊錦南，杜寶順，詹合琴，楊宇平，劉巨源．二乙酰二脫水衛(wèi)矛醇2006，對白血病L1210細(xì)胞生長的抑制作用．新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，23（2）：145-146．26
許建功，張德娥，趙斌，楊錦南．二乙酰二脫水衛(wèi)矛醇抑制白血病L1210細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡．新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2006，23（2）：147-148．27282930313233
王永玲，滕清雷，李彥，高建芝．糖皮質(zhì)激素對膿毒癥大鼠腎細(xì)胞2006，23（2）：149-151．凋亡的影響．新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，
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喬立新，張興國，張永恒，丁毅，喬漢臣．三甲益肝顆粒制備的質(zhì)2006，23（2）：157-159．量控制．新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，
杜寶順，翟德勝，范文艷，劉巨源，楊錦南．百草枯半數(shù)致死量測2006，23（2）：161-162．定．新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，
龐桂芝，張晨光，馬云，張趁利，姜燕娟．新鄉(xiāng)地區(qū)同種抗體篩選2006，23（2）：163-164．及影響因素分析．新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，
王謙，邢志廣，賀志安．醫(yī)院不動桿菌感染及耐藥性分析．新鄉(xiāng)醫(yī)2006，23（2）：165-166．學(xué)院學(xué)報，
劉海英，賈海燕，張俊芳，宋猛，楊紅照．急性冠脈綜合征患者高
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敏C反應(yīng)蛋白和內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的臨床研究．新鄉(xiāng)醫(yī)2006，23（2）：169-171．學(xué)院學(xué)報，
郭志強．慢性阻塞性肺疾病60例院內(nèi)獲得性真菌感染與耐藥性2006，23（2）：185-187．分析．新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，
徐自超，王淑秀．核轉(zhuǎn)錄因子在動脈粥樣硬化形成中的作用．新2006，23（2）：201-204．鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，
侯元婕，薛克修．基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制因子與組織纖維化的2006，23（2）：204-206．研究進展．新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，
袁曉梅，郭悅鵬．轉(zhuǎn)化生長因子β1與哮喘的相關(guān)性及川芎嗪治2006，23（2）：207-209．療哮喘的研究進展．新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，
1，8，10與心肌缺血-張艷芳，楊廷桐．白細(xì)胞介素-再灌注損傷．新2006，23（2）：210-212．鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，
房啟麟，李秀麗．細(xì)胞因子和粘附分子與糖尿病腎�。锣l(xiāng)醫(yī)學(xué)2006，23（2）：213-215．院學(xué)報，
SSCP方法檢測張合喜，鄒立君，王友潔，呂斌，周宜開．用PCR-TLR9基因多態(tài)性．新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2006，23（3）：217-219．閆福林，閆琰，吳宏偉，楊麗娟，詹合琴，楊潔．窄頭橐吾抗癌活性2006，23（3）：220-222．成分的研究．新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，
SSP方法在精神疾病分子研究楊瑞，宋曉榮，秦川，楊獻軍．PCR-2006，23（3）：223-225，C2．水平中的應(yīng)用．新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，
崔靜，張景航，張潔，冶亞平，千新來．cyclinD1甲基化程度降低與2006，23（3）：227-228．大腸癌的關(guān)系．新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，
毛澤善，馬全祥，袁向山，韓金珠．姬姆薩對小鼠腹腔巨噬細(xì)胞功2006，23（3）：231-232．能的影響．新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，
侯元婕，薛克修．IV型膠原在肌性斜頸中的表達及意義．新鄉(xiāng)醫(yī)2006，23（3）：233-235．學(xué)院學(xué)報，
王永軍，張衛(wèi)國，楊健，王明民，崔瑞耀，徐萬群，于文鋼，周濱．自fos、c-myc和c-jun的表達．體靜脈移植術(shù)后血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)c-2006，23（3）：235-237．新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，
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