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瑞格列奈二甲雙胍緩釋片的制備
[摘要] 目的 設(shè)計(jì)并制備瑞格列奈二甲雙胍雙層片。 方法 以釋放度為指標(biāo)篩選優(yōu)化處方。 結(jié)果 以羥丙基纖維素（HPMC）及乙基纖維素（EC）為緩釋層輔料，以氯化鈉（NaCl）及包衣粉為速釋層輔料制備了雙層片。緩釋層及速釋層均可獲得良好的溶出行為。 結(jié)論 瑞格列奈二甲雙胍雙層片的制備工藝簡單可行。 [關(guān)鍵詞]瑞格列奈；二甲雙胍；雙層片 [中圖分類號] R917 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2013）21-31-02 糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，是由于體內(nèi)的胰島素的絕對缺乏或相對不足，或是該物質(zhì)本身質(zhì)量及其他原因造成其不能發(fā)揮正常生理作用，而引起的以糖代謝為主的糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大物質(zhì)的代謝混亂的一種綜合病癥。目前口服降糖化學(xué)藥有很多種，其中瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍片在臨床上經(jīng)常搭配使用[1-3]。2008年6月由諾和諾德公司研制的瑞格列奈二甲雙胍片在FDA批準(zhǔn)上市，商品名為PrandiMet，劑型為普通片劑，規(guī)格為1mg/0.5g、2mg/0.5g兩種。PrandiMet的給藥方式為每日2～3次，為進(jìn)一步方便患者使用，我們計(jì)劃將二甲雙胍部分改為親水凝膠骨架片以期在未來將二者聯(lián)用的給藥方式改為每日1次。 1 試藥與儀器 瑞格列奈（億和精細(xì)化工有限公司，純度100.1%），二甲雙胍（山東科源制藥有限公司，純度99.3%），HPMC K100M（上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司），EC（江蘇宏信化工有限公司），PVP K30（上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司），硬脂酸鎂（湖州展望藥業(yè)有限公司），歐巴代Y-1-7000（上�？房蛋录夹g(shù)有限公司），無水乙醇（天津市百世化工有限公司，分析純）。 高效濕法混合制粒機(jī)（重慶市科旭制藥機(jī)械），搖擺顆粒機(jī)（江陰瑰寶集團(tuán)有限公司），熱風(fēng)循環(huán)烘箱（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司），壓片機(jī)（北京國藥龍立科技有限公司），高效包衣機(jī)（北京航空制造工程研究所），RCZ-8B溶出試驗(yàn)儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）。 2 方法 2.1 瑞格列奈二甲雙胍緩釋片的制備 2.1.1 二甲雙胍緩釋片芯的制備 將二甲雙胍、HPMCK100M、乙基纖維素按照處方量過80篩后混合均勻，將PVPK 30加入80%的乙醇溶液制成粘合劑，再將粘合劑加入混合后的輔料中制備軟材，20目制粒，60～80℃通風(fēng)干燥，20目整粒，混合處方量硬脂酸鎂后，檢測顆粒含量，用膠囊型沖模壓片備用。 2.1.2 隔離層包衣 將歐巴代邊攪拌邊緩緩加入到80%的乙醇（w/w）中，持續(xù)攪拌后，過100目篩，備用；將二甲雙胍緩釋片芯進(jìn)行包衣，增重為3%～5%。 2.1.3 瑞格列奈速釋層包衣 將處方量的氯化鈉加入適量的80%的乙醇（w/w）溶液，邊攪拌邊緩緩加入處方量的歐巴代和瑞格列奈，高速剪切攪拌約1h后，備用；取已包隔離層的緩釋片芯進(jìn)行包衣，中控含量，直至含量到達(dá)90%～110%范圍內(nèi)。 2.2 處方篩選及優(yōu)化 2.2.1 二甲雙胍緩釋片芯處方篩選及優(yōu)化 在初步處方中，鹽酸二甲雙胍、PVP K30以及硬脂酸鎂的用量是相對固定的，HPMC K100M、乙基纖維素作為緩釋材料其用量及比例的對釋放度有重要影響，同時(shí)參考Glucophage XR的片重，將片重固定為850mg，以平行實(shí)驗(yàn)對兩者的比例作進(jìn)一步的優(yōu)化。 由表可知處方4釋放度結(jié)果與Glucophage XR非常接近，同時(shí)其顆粒的各項(xiàng)指標(biāo)也符合生產(chǎn)要求，因此二甲雙胍緩釋片芯的最終處方為處方4。 2.2.2 瑞格列奈速釋層處方篩選及優(yōu)化 在以歐巴代為包衣材料的基礎(chǔ)上，引入適量的致孔劑以調(diào)節(jié)瑞格列奈的溶出速度�？紤]到需要維持適當(dāng)溶液粘度以維持藥物的均勻混懸，因此固定歐巴代與主藥的比例為1∶1，重點(diǎn)以溶出度為指標(biāo)篩選致孔劑NaCl的最佳用量。 由表可知致孔劑氯化鈉用量增加可以提高速釋層溶出度，但達(dá)到一定量后溶出效果基本相同，因此瑞格列奈包衣層的最終處方為處方6。 2.3 體外釋放行為評價(jià) 2.3.1 產(chǎn)品中二甲雙胍體外釋放行為評價(jià) 分別選擇0.1mol/L鹽酸溶液、pH 4.5醋酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液和水各1000mL為緩釋介質(zhì)，采用槳板法，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/min，對樣品進(jìn)行釋放度曲線的測定，結(jié)果見圖1。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在多pH釋放體系當(dāng)中，二甲雙胍緩釋層的釋放行為是一致的，進(jìn)一步證明所采用的聚合物緩釋材料具有非pH依賴性[4]，同時(shí)也說明本品的體內(nèi)體外相關(guān)性良好。 2.3.2 瑞格列奈層體外溶出行為評價(jià) 選擇0.1mol/L鹽酸溶液1000mL作為溶出度介質(zhì)，采用槳板法，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/min，對樣品進(jìn)行溶出度曲線的測定。結(jié)果見圖2。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在鹽酸中瑞格列奈溶出迅速，二甲雙胍緩釋層對瑞格列奈溶出無影響。 3 討論 HPMC作為緩釋材料時(shí)，在濕法制粒工藝過程中存在與粘合劑接觸后粘性大的問題，經(jīng)常影響制粒結(jié)果。在實(shí)際操作中我們采用以一定比例乙醇溶液作為潤濕劑可以大大降低制粒過程中的粘結(jié)成塊的現(xiàn)象，但單獨(dú)采用乙醇溶液時(shí)制粒后顆粒很松散，流動性差，因此我們又引入了粘合劑PVP K30，兩者結(jié)合后很好的解決了這一工藝問題。 藥物從HPMC材料的親水凝膠骨架中釋放行為與藥物的性質(zhì)及HPMC在骨架中含量、理化性質(zhì)、工藝過程等有關(guān)[5-8]。對于水溶性藥物，藥物溶出以從骨架凝膠層擴(kuò)散為主；對于水難溶性藥物，則是以骨架的逐漸水化溶蝕為主。本實(shí)驗(yàn)中二甲雙胍為易溶性藥物，藥物溶解擴(kuò)散快，因此在處方中引入乙基纖維素加以調(diào)控釋藥速率。 在產(chǎn)品的體外釋放行為評價(jià)過程中，HPMC遇水即產(chǎn)生極大粘性，可會將外層瑞格列奈粘附從而導(dǎo)致瑞格列奈溶出不完全，因此本產(chǎn)品在設(shè)計(jì)時(shí)采用增加隔離層的辦法，將兩者間隔，在產(chǎn)品與外界液體接觸時(shí)先將外層瑞格列奈溶解，再逐層滲透，因此實(shí)現(xiàn)了兩種成分的不同釋放行為。 [參考文獻(xiàn)] [1] 顧鳴.二甲雙胍與瑞格列奈（諾和龍） 聯(lián)合應(yīng)用體會[J].中華健康文摘，2008，5（8）：45-46. [2] 黎明麗.瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效觀察[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2008，25（1）：143-145. [3] 劉桂紅，趙艷華.瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍合用治療2型糖尿病60例[J].中國臨床保健雜志，2005，8（6）：531-532. [4] 鄭育平，林志繡，陳華士.神衰果素親水凝膠緩釋骨架片的制備及釋藥機(jī)理的研究[J].中南藥學(xué)，2004，2（2）：92. [5] Wan LSC，Heng PWS， Wong LF.Relationship between swelling and drug release in a hydrophilic matrix[J].Drug Dev Ind Pharm，1993，19（10）：1201-1210. [6] Bettini R，Colombo P，Massimo G，et al.Swelling and drug release in hydro gel matrices： polymer viscosity and matrix porosity effects[J].Eur J P harm Sci，1994，2（3）：213-219. [7] Colombo P，Bettini R，Massimo G，et al.Drug diffusion front movement is important in drug release control from swellable matrix tablets[J].J Pharm Sci，1995，84（8）：991-997. [8] 董志超，蔣雪濤.羥丙基甲基纖維素在凝膠骨架中的含量與水溶性藥物釋放機(jī)制的關(guān)系[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，1996，31（1）：43-47. （收稿日期：2013-08-27）
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