關(guān)于OSAHS與腦卒中的關(guān)系及其治療新進(jìn)展的論文
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 （ OSAHS） 是一種常見的導(dǎo)致睡眠障礙的疾病。腦卒中是一種發(fā)病率很高的腦血管疾病，并可導(dǎo)致較高的致殘率和致死率。
近來研究表明，OSAHS 是腦卒中的獨立危險因素，持續(xù)氣道正壓通氣 （ CPAP） 可以有效治療 OSAHS,從而降低腦卒中的病死率[1].因此，了解 OSAHS 和腦卒中之間的關(guān)系，對 OSAHS 和腦卒中的防治有重要意義。
本文介紹了 OSAHS 的概況及其與腦卒中的關(guān)系、治療新進(jìn)展。
1 OSAHS 概況
OSAHS 的主要臨床特點為睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)上氣道部分或全部塌陷，導(dǎo)致低通氣 （ 睡眠過程中氣流下降） 或睡眠呼吸暫停 （ SA,睡眠過程中氣流完全停止） ,頻繁血氧飽和度下降和夜間睡眠結(jié)構(gòu)紊亂[2].OSAHS 患者常有鼾聲大、血氧飽和度下降、頻繁覺醒、睡眠中斷等癥狀。睡眠中斷會導(dǎo)致日間嗜睡和注意力不集中、生活質(zhì)量下降等。根據(jù)中國 OSAHS 診治指南（ 2011 年修訂版）[3]的相關(guān)內(nèi)容，SA 是指睡眠過程中發(fā)生的口鼻呼吸氣流消失或明顯下降 （ 較基線幅度下降超過 90%） ,并且持續(xù)時間超過 10 s.低通氣是指睡眠過程中發(fā)生的口鼻氣流較基線水平下降超過 30% 并伴血氧飽和度下降超過 4%,且持續(xù)時間超過 10 s; 或口鼻氣流較基線水平下降超過 50% 并伴有血氧飽和度下降超過 3%,且持續(xù)時間超過 10 s.阻塞性睡眠呼吸暫停（ OSA） 是指口鼻氣流消失，但胸腹式呼吸仍然存在。
這種現(xiàn)象是由上氣道阻塞而造成呼吸暫停，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)的呼吸驅(qū)動功能仍然保持正常，繼續(xù)如常發(fā)出呼吸運動指令以興奮呼吸肌，所以常規(guī)的胸腹式呼吸運動仍然存在。
OSAHS 的診斷主要是根據(jù)患者的病史、臨床表現(xiàn)和多導(dǎo)睡眠監(jiān)測 （ PSG） 結(jié)果綜合判斷，如果患者存在典型的夜間睡眠過程中經(jīng)常打鼾，同時伴有呼吸暫停和/ 或日間嗜睡等癥狀，并且睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（ AHI） > 5 次/h,則可診斷為 OSAHS; 如果患者的日間嗜睡癥狀不明顯，AHI >10 次/h,并且存在認(rèn)知功能障礙、高血壓、冠心病、腦血管疾病、糖尿病和失眠中的 1 項及以上合并癥，則患者的 OSAHS 診斷也成立。
根據(jù) AHI 和夜間血氧飽和度可將 OSAHS 分為輕、中、重度，其中以 AHI 作為主要判斷標(biāo)準(zhǔn)，夜間最低血氧飽和度作為參考。
2 OSAHS 與腦卒中
2. 1 概況
OSAHS 患者發(fā)生反復(fù) OSA 和低通氣，導(dǎo)致血氧飽和度下降，進(jìn)而激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致血壓升高、心率增快，以及血流動力學(xué)改變，使得 OSAHS 患者易發(fā)生腦卒中。有研究表明，OSAHS 增加腦卒中發(fā)生風(fēng)險[4],而且，OSAHS 越嚴(yán)重，腦卒中發(fā)生風(fēng)險越高。Arzt 等[5]研究表明，重度 OSAHS 者與無睡眠呼吸障礙者腦卒中發(fā)病率間有明顯差異，說明重度 OSAHS能增加腦卒中發(fā)病率。Redline 等[6]研究表明，在中重度 OSAHS 患者中，AHI 每增加 1 個單位，腦卒中的發(fā)生風(fēng)險增加 6%.OSAHS 患者發(fā)生腦卒中的機(jī)制有多方面。Morgan 等[7]研究了大腦對二氧化碳的反應(yīng)性，結(jié)果表明 OSAHS 患者的低氧會阻礙腦循環(huán)中的高碳酸血癥性血管舒張。
2. 2 流行病學(xué)
一項標(biāo)志性的流行病學(xué)研究表明，有癥狀的 OSAHS 在男性人群中發(fā)病率為 2% ~ 4%,女性為 1% ~2%[8].如果包括無癥狀的 OSAHS,則男性發(fā)病率為 24%,女性為 9%,其在絕經(jīng)后女性和老年人中發(fā)病率較高[9].基于近期的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，美國成年人腦卒中總發(fā)病率接近 3%[10].OSAHS 是腦卒中的獨立危險因素，可使腦卒中的發(fā)生風(fēng)險增加 2 倍[4 -6].一項為期10 年的納入 392 例患者的前瞻性研究表明，OSAHS 患者的腦卒中發(fā)生風(fēng)險增加 3 倍[11].一項系統(tǒng)評價結(jié)果表明，隨著 AHI 的增加，腦卒中的發(fā)生風(fēng)險也隨之升高[12].同時，有研究表明，合并 OSAHS 的腦卒中患者預(yù)后較差[13].
2. 3 病理生理學(xué)
OSAHS 與腦卒中發(fā)生關(guān)聯(lián)的內(nèi)在機(jī)制十分復(fù)雜，包括血流動力學(xué)因素、神經(jīng)因素、生理節(jié)律因素、血管因素、代謝因素、炎性因素、血栓形成因素等[14].
2. 3. 1 血流動力學(xué)因素 大量研究表明，OSAHS 是高血壓的獨立危險因素，導(dǎo)致胸腔內(nèi)負(fù)壓增加、心輸出量下降[15].心房顫動患者的腦卒中發(fā)病率會增加 5 倍，合并 OSAHS 時其他心臟電生理參數(shù)也會發(fā)生異常，從而導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率升高[16].
2. 3. 2 血管和內(nèi)皮因素 異常的血管功能如血管順應(yīng)性下降，會導(dǎo)致 OSAHS 患者的血管意外風(fēng)險升高[17].
OSAHS 患者的內(nèi)皮素升高，NO 水平下降，導(dǎo)致血管功能受損。OSA 在動脈粥樣硬化的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。
OSAHS 患者的其他血管異常還包括血小板活化等內(nèi)皮功能障礙。此外，OSAHS 患者大腦動脈血流速度增加，對血壓變化的腦血管補(bǔ)償機(jī)制受損，以及腦血管自身調(diào)節(jié)機(jī)制受損，所有這些因素均可能導(dǎo)致腦卒中風(fēng)險增加[18].
2. 3. 3 神經(jīng)因素 由于間歇性低氧，OSAHS 患者的交感神經(jīng)興奮性增加。研究人員提出假設(shè)，由于急性低氧和高碳酸血癥導(dǎo)致的'反復(fù)發(fā)生的低氧和呼吸暫停事件，以及氣道負(fù)壓增加，將導(dǎo)致化學(xué)感受器活化，使外周血管收縮頻發(fā)。壓力感受器重新調(diào)節(jié)會導(dǎo)致患者基礎(chǔ)血壓升高。長期的交感神經(jīng)興奮性增加會導(dǎo)致腦血管和心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險增加。
2. 3. 4 炎性因素 OSAHS 患者發(fā)生低氧 / 再氧合的周期性變化，導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生，從而產(chǎn)生內(nèi)皮功能紊亂和炎性級聯(lián)反應(yīng)，增加 OSAHS 患者的心血管疾病發(fā)病率。大量的炎性級聯(lián)反應(yīng)標(biāo)志物在 OSAHS 患者中檢出，包括腫瘤壞死因子、促炎因子核因子 - κB、氧自由基、脂質(zhì)體過氧化、血管黏附分子、血管內(nèi)皮生長因子等水平升高，而抗氧化能力下降。活性氧水平升高，激活轉(zhuǎn)錄因子，通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板的活化，影響炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答，導(dǎo)致動脈粥樣硬化和潛在的血栓形成[19].
2. 3. 5 代謝因素 OSAHS 患者的兒茶酚胺水平升高和睡眠中斷等病理生理特征和胰島素抵抗相關(guān)。有研究表明，OSAHS 和葡萄糖不耐受有關(guān)[20].胰島素抵抗的不良影響會導(dǎo)致 OSAHS 患者發(fā)生血管疾病和腦卒中。瘦素抵抗、脂聯(lián)素水平下降、胃促生長素水平升高等因素均與 OSAHS 的發(fā)生相關(guān)，其會加速動脈粥樣硬化的發(fā)展從而導(dǎo)致腦卒中的風(fēng)險增加[21].
2. 3. 6 生理節(jié)律的影響 心肌缺血 / 心肌損傷、猝死、腦卒中是人體生理節(jié)律發(fā)生改變的反映。OSASH 患者發(fā)生猝死的高峰在睡眠期間 （ 0 ∶ 00 ~ 6 ∶ 00） ,而非OSAHS 患者發(fā)生猝死的高峰為 6∶ 00 ~ 12∶ 00.OSAHS 患者在睡眠過程中發(fā)生的多種病理生理改變可以解釋腦卒中以及夜間猝死的風(fēng)險升高，如交感神經(jīng)興奮、血小板1
2.4 治療
2. 4. 1 CPAP 根據(jù)指南[22 -23]的相關(guān)建議，無創(chuàng)氣道正壓通氣是治療 OSAHS 的首選方法，包括 CPAP 和雙水平氣道正壓通氣 （ BiPAP） ,在臨床工作中 CPAP 使用最廣泛，但對于二氧化碳潴留者建議使用 BiPAP.CPAP的適應(yīng)證： （ 1） 中度和重度 OSAHS 患者 （ AHI >15 次/h） ; （ 2） 輕度 OSAHS 患者 （ AHI 5 ~ 15 次 / h） 且患者主觀癥狀明顯 （ 如白天嗜睡、認(rèn)知障礙、抑郁等） ,并且有心腦血管疾病和/或糖尿病等合并癥； （ 3） 經(jīng)過其他治療 （ 如懸雍垂 - 腭 - 咽成形術(shù)和/或口腔矯正器治療等） 后仍存在 OSAHS; （ 4） OSAHS 合并慢性阻塞性肺疾病患者，即 “重疊綜合征”患者； （ 5） OSAHS 患者的圍術(shù)期治療。無創(chuàng)氣道正壓通氣治療可以顯著改善患者的臨床癥狀： （ 1） 睡眠過程中鼾聲響度降低、夜間憋醒癥狀消失，無間歇性缺氧現(xiàn)象，睡眠過程中的血氧飽和度恢復(fù)正常； （ 2） 患者白天嗜睡癥狀明顯改善或消失，其他的伴隨癥狀也顯著好轉(zhuǎn)或消失； （ 3） 患者的相關(guān)并發(fā)癥如高血壓、冠心病、心律失常、糖尿病和腦卒中等也得到改善。
SA 與心血管疾病之間的關(guān)系，通過 OSAHS 患者使用 CPAP 的相關(guān)研究得到進(jìn)一步證實[24].使用正壓通氣治療，使得患者在睡眠過程中維持氣道的開放性。已有研究證明，CPAP 有助于減少 OSAHS 患者，尤其是中重度 OSAHS 患者的呼吸事件。CPAP 治療可以降低晝間和夜間血壓，改善血流動力學(xué)參數(shù)，降低血管因子和炎性因子的水平，減少胰島素抵抗的程度，減輕致死性心律不齊的程度，從而使得 CPAP 治療的益處得到廣泛證實[25].
正確診斷和治療 OSAHS 合并腦卒中的患者可以有效預(yù)防復(fù)發(fā)。一項為期 5 年的前瞻性研究觀察了 CPAP治療對 OSAHS 合并急性腦卒中病死率的影響； 研究結(jié)果表明，AHI >20 次/h 患者，如果不能耐受 CPAP,則較使用 CPAP 患者的死亡風(fēng)險增加； 而非 OSAHS 患者與能耐受 CPAP 患者的死亡風(fēng)險沒有差別[26].這項研究表明，對于合并中重度 OSAHS 的腦卒中患者，如果能夠堅持進(jìn)行長期的 CPAP 治療可以明顯降低病死率。但如果患者依從性差不能堅持連續(xù)使用 CPAP,或者患者在治療初期依從性很好，但沒有堅持進(jìn)行 CPAP 治療達(dá)到 5 年的患者，其病死率與從沒有使用過 CPAP 的患者相同。
雖然合并 OSAHS 的腦卒中患者，接受 CPAP 治療之后，腦卒中相關(guān)的功能區(qū)域損傷可以得到改善[27],但認(rèn)知功能和感覺運動功能的損害會妨礙腦卒中患者恢復(fù)初期使用 CPAP[28].此外，目前尚無研究證實不同程度的損傷或不同類型的腦卒中可以從 CPAP 治療中獲得相同的益處。
2. 4. 2 保守治療 由于腦卒中初期階段使用 CPAP 存在一些內(nèi)在風(fēng)險，因此近年來一些替代治療應(yīng)運而生。
減肥是一種保守療法，可以成功緩解 OSAHS.牙科醫(yī)師在睡眠障礙中的作用正變得日益重要，使用口腔矯正器在輕中度 OSAHS 患者中效果明顯[29].口腔矯正器在臨床上主要適用于單純的鼾癥以及輕中度 OSAHS 患者，特別適合伴有下頜后縮患者�？谇怀C正器對于不能耐受CPAP 治療、不能進(jìn)行手術(shù)或手術(shù)效果欠佳者可以嘗試，也可以作為 CPAP 治療的補(bǔ)充治療�？谇怀C正器的禁忌證： 重度顳下頜關(guān)節(jié)炎或者功能障礙、嚴(yán)重牙周病、嚴(yán)重牙列缺失。
2. 4. 3 外科治療 外科治療一般認(rèn)為適用于需進(jìn)行手術(shù)治療且術(shù)后確實可以解除上氣道阻塞的患者，因此手術(shù)治療需要嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證�？梢赃x用的手術(shù)方式包括懸雍垂 - 腭 - 咽成形術(shù)及其改良術(shù)、下頜骨前徙術(shù)、顎前徙術(shù)及頜面部前徙術(shù)加舌骨肌切斷懸吊術(shù)，符合手術(shù)適應(yīng)證者可考慮進(jìn)行相關(guān)手術(shù)治療。但是，上述手術(shù)方式僅適合于上氣道口咽部阻塞 （ 包括咽部黏膜組織肥厚、咽腔狹小、懸雍垂肥大、軟腭過低、扁桃體肥大） 并且 AHI≤20 次/h 者； 如患者肥胖或 AHI >20 次/h 時并不適用。對于某些并不肥胖但口咽部阻塞非常明顯的重度 OSAHS 患者，則可以考慮在使用 CPAP 進(jìn)行治療 1 ~2 個月后，患者夜間呼吸暫停癥狀及低氧現(xiàn)象已基本得到糾正的情況下試行懸雍垂 - 腭 - 咽成形術(shù)。
對此類患者，必須進(jìn)行術(shù)前和術(shù)中的嚴(yán)密監(jiān)測，患者術(shù)后必須進(jìn)行定期隨訪，如果患者手術(shù)失敗，則繼續(xù)使用CPAP 進(jìn)行治療。
除進(jìn)行 CPAP 治療外，其他治療方法能否降低OSAHS 患者的腦卒中發(fā)病風(fēng)險，目前尚不明確。
3 未來的研究方向
今后需要闡明 OSAHS 患者發(fā)生腦卒中的機(jī)制。只有更好地理解這些機(jī)制，才有可能采取相應(yīng)的干預(yù)措施，以預(yù)防 OSAHS 患者發(fā)生腦卒中。目前的研究結(jié)果集中于涉及微血管和大血管功能障礙的潛在通路，主要關(guān)注點是動脈粥樣硬化以及血流動力學(xué)和神經(jīng)中樞變化而產(chǎn)生的促血栓形成狀態(tài)。但是，OSAHS 患者發(fā)生腦卒中的必要因素還沒有明確。環(huán)境因素和遺傳易患性可能是決定性因素，心血管疾病和代謝性疾病的共存導(dǎo)致本領(lǐng)域的研究背景更加復(fù)雜。今后應(yīng)繼續(xù)研究 OSAHS的特異性標(biāo)志物，明確特異性標(biāo)志物會使本領(lǐng)域的研究產(chǎn)生顯著性進(jìn)展，可以更好地理解降低 OSAHS 患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險的益處。
4 結(jié)束語
OSAHS 是腦卒中的獨立危險因素。OSAHS 和腦卒中的相互關(guān)系仍然十分復(fù)雜，涉及神經(jīng)血管功能調(diào)節(jié)和血流動力學(xué)機(jī)制調(diào)節(jié)。使用 CPAP 治療 OSAHS 患者可以有效降低腦卒中的發(fā)病風(fēng)險，并可降低病死率。但其他治療方法如外科手術(shù)治療、口腔矯正器等是否會降低腦卒中風(fēng)險，目前尚不明確。未來的研究需要闡明二者之間的潛在聯(lián)系，從而進(jìn)行針對性治療，以降低腦卒中的發(fā)病風(fēng)險。
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